AEEA-Prospek pengajuan AEEA

Gugus karboksil terminal molekul menjadikannya asam lemah (pKa ≈ 3,2) dan terionisasi sempurna menjadi ion karboksilat (- COO ⁻) pada pH fisiologis (7,4). Karakteristik ini dapat digunakan untuk merancang mekanisme pelepasan ADC yang bergantung pada pH, terutama dalam lingkungan mikro tumor dan penargetan organel asam intraseluler, yang menunjukkan prospek yang menjanjikan.
Prinsip pelepasan bergantung pada pH: Nilai pH lingkungan mikro tumor (pH 6,5-7,0) dan lisosom (pH 4,5-5,0) secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan jaringan normal (pH 7,4). Dengan memanfaatkan sifat tidak stabil dari ikatan kimia tertentu dalam kondisi asam, seperti ikatan hidrazon, ikatan aldehida, dan ikatan vinil eter, pelepasan yang ditargetkan dapat dicapai. Gugus karboksilat dalam molekul ini dapat berfungsi sebagai bagian dari "saklar sensitif pH": misalnya, dengan menghubungkan gugus karboksil ke molekul yang mengandung amino melalui ikatan sensitif pH (seperti cis aconitine), ikatan ini dapat dihidrolisis dalam kondisi asam untuk melepaskan obat. Alternatifnya, gugus karboksil dapat membentuk kompleks koordinasi dengan ion logam, yang berdisosiasi dalam kondisi asam.
Strategi desain khusus: ① Sistem sinergis karboksil hidrazon: Gugus karboksil molekul diaktifkan dan direaksikan dengan obat yang mengandung keton (seperti doksorubisin) untuk membentuk ikatan hidrazon. Waktu paruh hidrolisis ikatan hidrazon adalah sekitar 1 jam pada pH 5,0, sedangkan stabil pada pH 7,4. Ikatan eter dalam penghubung meningkatkan hidrofilisitas, sehingga ikatan hidrazon terpapar sepenuhnya pada lingkungan asam. ② Strategi hidrolisis asam khelasi logam: Memanfaatkan kemampuan koordinasi gugus karboksil dengan Fe ³ ⁺ atau Zn ² ⁺, dibangun jaringan koordinasi logam polifenol. Dalam kondisi asam, ikatan koordinasi terputus dan melepaskan obat yang dienkapsulasi. ③ Eliminasi mandiri yang responsif terhadap PH: Hubungkan gugus amino molekul ke obat PABC, tetapi ikatan amino ester PABC stabil dalam kondisi asam, sehingga strategi ini memerlukan penambahan gugus sensitif pH tambahan (seperti dimetil maleat anhidrida). Eksperimen pelepasan in vitro menunjukkan bahwa laju pelepasan dapat mencapai 85% dalam waktu 24 jam pada pH 5.0, dan di bawah 10% pada pH 7.4. Pelepasan yang bergantung pada pH ini sangat cocok untuk ADC bertarget lisosom dan penghantaran obat interstisial tumor, yang selanjutnya dapat meningkatkan selektivitas tumor.