Peptida obat

Peptida obat adalah kelas senyawa yang terdiri dari asam amino yang dihubungkan oleh ikatan peptida, biasanya terdiri dari 2 hingga 50 asam amino, dikembangkan untuk digunakan sebagai obat terapeutik. Mereka berada di antara obat kimia molekul kecil tradisional (berat molekul<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da), dan merupakan kategori obat yang penting.
 

Fitur dan keunggulan inti:
1. Spesifisitas dan potensi tinggi: Obat peptida dapat berikatan secara selektif dengan target (seperti reseptor dan enzim) seperti ligan alami (seperti hormon dan sitokin), sehingga biasanya memiliki efek terapeutik yang kuat dan efek samping yang relatif kecil.
2. Keamanan yang baik: Peptida pada akhirnya dimetabolisme menjadi asam amino di dalam tubuh, biasanya tanpa akumulasi toksisitas, dan metabolitnya tidak berbahaya.
3. Desain yang beragam: Dengan mengatur dan menggabungkan rangkaian asam amino, peptida dengan struktur dan fungsi spasial tertentu dapat dirancang untuk menargetkan target "non-obat" yang sulit ditindaklanjuti oleh molekul kecil tradisional.
 

Tantangan utama:
1. Kesulitan dalam pemberian oral: Mudah didegradasi oleh enzim di saluran cerna dan sulit diserap melalui dinding usus.
2. Stabilitas plasma yang buruk: mudah dihidrolisis oleh protease dalam darah, sehingga memiliki waktu paruh-yang pendek.
3. Permeabilitas membran rendah: Biasanya sulit menembus membran sel, sehingga bekerja terutama pada target di permukaan sel (seperti GPCR, saluran ion).
Untuk mengatasi tantangan ini, pengembangan obat sering kali menggunakan strategi seperti modifikasi kimia (seperti PEGylasi, modifikasi rantai asam lemak, siklisasi, pengenalan asam amino D-), sistem penghantaran obat baru (seperti suntikan, inhaler, patch transdermal), dan pengembangan obat yang digabungkan dengan peptida.
 

Kategori utama dan contoh peptida obat
Beberapa peptida obat kelas berat atau representatif diklasifikasikan berdasarkan bidang terapeutik:
1. Bidang penyakit metabolik
Salah satu bidang obat peptida yang paling sukses.
·Glukagon seperti agonis reseptor peptida-1:
·Liraglutida,semaglutida, dulaglutide: Ini adalah analog GLP-1 yang mengaktifkan reseptor GLP-1 untuk meningkatkan sekresi insulin, menghambat sekresi glukagon, menunda pengosongan lambung, dan mengurangi nafsu makan dengan cara yang bergantung pada konsentrasi glukosa. Ini digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2 dan obesitas. Simeglutide (nama dagang Wegovy/Ozempic) saat ini merupakan salah satu obat yang paling dihormati.

Semaglutide adalah agonis GLP-1R kerja panjang, selektif, dan kompetitif yang dapat menembus sawar darah-otak. Semaglutide mengaktifkan GLP-1R untuk meningkatkan sekresi insulin, menghambat pengosongan lambung dan nafsu makan, sekaligus meningkatkan autophagy, menghambat stres oksidatif dan apoptosis. Semaglutide juga mengatur fungsi mitokondria dan metabolisme lipid (seperti mengurangi produksi lemak de novo di hati). Semaglutide memiliki aktivitas seperti menurunkan gula darah, penurunan berat badan, perlindungan saraf (seperti meningkatkan fungsi motorik pada model penyakit Parkinson, mengurangi agregasi alpha synuclein), dan meningkatkan steatosis hati. Semaglutide dapat digunakan dalam penelitian penyakit neurodegeneratif dan penyakit hati, seperti

diabetes tipe 2, obesitas, penyakit Parkinson, penyakit hati berlemak terkait metabolisme (MASLD), dan kanker.

Penelitian in vitro
1. Eksperimen cedera Anti A 25-35: Semaglutide (1-100 nM; 24 jam) secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup sel SH-SY5Y, meningkatkan ekspresi protein terkait autophagy seperti LC3II, Atg7, Beclin-1, dan P62, menghambat Bax dan meningkatkan regulasi Bcl-2, meningkatkan autophagy, menghambat apoptosis, dan melindungi sel-sel saraf.
2. Eksperimen sel karsinoma sel skuamosa mulut (OSCC): dosis Semaglutide (5-40 μM; 48 jam) secara dependen menghambat proliferasi, migrasi, dan invasi sel Cal27 dan HSC4, meningkatkan regulasi E-cadherin dan menurunkan regulasi Vimentin, mengaktifkan jalur pensinyalan P38 MAPK (meningkatkan ekspresi p-P38), dan menginduksi apoptosis sel.
 

Penelitian in vivo
Saat melakukan percobaan pada hewan, injeksi subkutan atau intraperitoneal dapat dipilih.
Model tumor transplantasi karsinoma sel skuamosa mulut (OSCC)
Semaglutide (3 μ mol / kg; injeksi subkutan; 3 kali seminggu; 3 minggu) secara signifikan menghambat pertumbuhan volume tumor dalam model xenograft karsinoma sel skuamosa oral (OSCC) tikus telanjang, menurunkan regulasi penanda proliferasi Ki67 dan PCNA, meningkatkan regulasi protein pro apoptosis Bax dan menurunkan regulasi protein anti apoptosis Bcl xL, dan menginduksi apoptosis sel tumor dengan mengaktifkan jalur P38 MAPK.
MPTP kronis menginduksi model penyakit Parkinson
Semaglutide (25 nmol/kg; injeksi intraperitoneal; Setiap 2 hari sekali; 30 hari) memperbaiki model penyakit Parkinson yang diinduksi MPTP kronis dan disfungsi motoriknya pada tikus, meningkatkan jumlah neuron positif tirosin (TH) di substansia nigra, mengurangi agregasi alpha synuclein dan aktivasi sel glial, dan menurunkan tingkat penanda stres oksidatif 4-HNE.
Model penyakit hati berlemak terkait disfungsi metabolik (MASLD).
Semaglutide (25 μg/kg/minggu+100 μg/kg/minggu; Injeksi subkutan; Seminggu sekali; Pada model tikus dengan disfungsi metabolik terkait penyakit hati berlemak (MASLD) pada minggu ke-11, berat badan, glukosa darah, dan enzim hati serum (ALT, AST, AP) berkurang, deposisi trigliserida hati menurun, steatosis hati dan penggembungan hepatosit ditingkatkan, dan penanda adipogenik de novo Acaca dan Scd1 diturunkan regulasinya.
·Insulin dan analognya:
·Insulin aspart, insulin detec dan insulin tegu: memodifikasi insulin alami melalui rekayasa genetika, mengubah waktu permulaan dan durasi kerja, dan memberikan kontrol glukosa darah yang lebih fleksibel dan stabil untuk pasien diabetes.

2. Di bidang pengobatan tumor
·Terapi radionuklida reseptor peptida:
·Lutetium-177 DOTATATE: Digunakan untuk pengobatan tumor neuroendokrin gastrointestinal dan pankreas yang positif untuk reseptor somatostatin. Peptida (DOTATATE) berfungsi sebagai "sistem navigasi" yang menargetkan sel tumor, membawa isotop radioaktif (lutetium 177) sebagai "hulu ledak" untuk membunuh sel.
·Peptida konjugat sitotoksik:
·Miqin peptida: peptida dinding sel yang dikemas dalam liposom, digunakan untuk pengobatan osteosarkoma non-metastatik, yang dapat mengaktifkan makrofag untuk menyerang tumor.
·Peptida terapeutik yang ditargetkan:
·Kaffizomib: penghambat proteasome (tetrapeptidyl ketone yang dimodifikasi) yang digunakan untuk mengobati multiple myeloma.
3. Bidang penyakit kardiovaskular
·Analog peptida natriuretik otak: Nasilide: peptida natriuretik tipe B-manusia rekombinan, digunakan untuk pengobatan intravena gagal jantung dekompensasi akut, dapat melebarkan pembuluh darah, melancarkan buang air kecil, dan mengurangi beban jantung.
·Peptida antikoagulan: Bivalirudin: penghambat trombin langsung (20 asam amino) yang digunakan untuk antikoagulan dalam terapi intervensi koroner perkutan.
4. Bidang antibakteri
· Peptida antimikroba atau antibiotik peptida:
·Daptomycin: antibiotik peptida siklik yang membunuh bakteri Gram positif, termasuk Staphylococcus aureus yang resisten methisilin-, dengan mengganggu potensi membran sel bakteri.
·Polymyxin B/E: antibiotik peptida yang merupakan salah satu obat "pertahanan terakhir" untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram negatif yang resistan terhadap berbagai obat seperti Acinetobacter baumannii dan Pseudomonas aeruginosa.
5. Bidang endokrin dan reproduksi
·Analog hormon pelepas gonadotropin:
·Leuprorelin dan Goserelin: agonis GnRH. Penggunaan jangka panjang dapat menghambat sekresi gonadotropin hipofisis, yang digunakan untuk mengobati kanker prostat, kanker payudara, endometriosis, dan pubertas dini sentral.
·Analog somatostatin:
·Oktreotida dan Lantreotida: Digunakan untuk mengontrol gejala akromegali dan mengobati sindrom yang berhubungan dengan tumor gastrointestinal, pankreas, neuroendokrin (seperti sindrom karsinoid).
6. Di bidang penyakit rangka
·Analog hormon paratiroid:
·Teriparatide dan Abalotide: adalah fragmen PTH atau peptida terkait yang dapat meningkatkan pembentukan tulang dan digunakan untuk mengobati osteoporosis parah.
7. Reagen diagnostik
· Peptida berlabel radioaktif:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Digunakan untuk pencitraan tomografi emisi positron dan diagnosis lokalisasi tumor neuroendokrin yang mengekspresikan reseptor somatostatin.

Peptida obat telah menjadi bagian tak terpisahkan dari pengembangan obat modern karena selektivitasnya yang tinggi, kemanjuran, dan keamanannya yang baik. Dengan pesatnya perkembangan teknologi seperti peptida oral, obat berpasangan peptida, peptida bifungsional/multifungsi, dan desain peptida berbasis komputer dan AI, prospek penerapan peptida obat akan semakin luas. Mereka berkembang dari "jalan tengah" antara obat molekul kecil dan biomakromolekul menjadi kategori obat umum yang dapat secara akurat menargetkan penyakit yang sulit disembuhkan dan memiliki keunggulan terapeutik yang unik.